美国上诉法院2：1维持鼻喷制剂专利无效判决

2022年2月10日，美国联邦巡回上诉法院在Adapt Pharma v. Teva案作出判决，以2：1维持新泽西地区法院的相关药品制剂专利因显而易见而无效的判决，Newman法官反对并发表异议。这个判决涉及了显而易见分析包括动机，teach away, objective indicia 等的各个方面的分析和判断，显示对同一个发明是否显而易见可能存在截然相反的判断。（点击下面的阅读原文可阅读法庭决定原文。）

此案涉及原研公司Adapt的四项美国专利，针对的是其用于治疗阿片类药物过量的Narcan®鼻喷剂产品(活性成分为naloxone)。此前对新泽西地区法院的无效判决作过部分介绍（见案例：法庭和专利局PTAB判决相反，专利有效还是无效？）。涉案专利中代表性的9,468,747专利权利要求1和2为：

1. A method of treatment of opioid overdose or a symptom thereof, comprising nasally administering to a patient in need thereof a dose of naloxone hydrochloride using a single-use, pre-primed device adapted for nasal delivery of a pharmaceutical composition to a patient by one actuation of said device into one nostril of said patient, having a single reservoir comprising a pharmaceutical composition which is an aqueous solution of about 100 μL comprising:

about 4 mg naloxone hydrochloride or a hydrate thereof;

between about 0.2 mg and about 1.2 mg of an isotonicity agent;

between about 0.005 mg and about 0.015 mg of a compound which is at least one of a preservative, a cationic surfactant, and a permeation enhancer;

between about 0.1 mg and about 0.5 mg of a stabilizing agent; and

an amount of an acid sufficient to achieve a pH of 3.5-5.5.

2. The method as recited in claim 1 wherein:

the isotonicity agent is NaCl;

the preservative is benzalkonium chloride;

the stabilizing agent is disodium edetate; and

the acid is hydrochloric acid.

由于权利要求涉及多项具体的限制条件，包括制剂的活性成分剂量，各个辅料成分浓度，鼻喷装置等的组合，通常要证明这种权利要求属于显而易见是有难度的。仿制药公司Teva提出的已知文献是两种各包括好几篇与naloxone和鼻喷制剂相关的参考文献的组合。

上诉争议在于三个方面：1）是否有动机对相关的文献进行组合，2）已知文献Wyse是否teach away 对benzalkonium chloride (BAC或BZK)防腐剂的使用，3）各项objective indicia 客观证据是否足以抵消显而易见的结论。在这三个方面上上诉庭三人法官团的正反两方的意见都截然相反。

关于动机，多数派法官同意相关领域的技术人员有动机改进已有的naloxone注射剂产品而开发鼻喷剂，有动机选择和优化常见的鼻喷剂的成分和浓度，有动机选择4mg的naloxone剂量，因而有动机组合已知文献。而Newman法官则认为没有任何文献提供这些动机，多数派的判断是典型的事后诸葛亮（hindsight）。

关于Wyse是否teach away 使用防腐剂BZK，多数派法官同意Wyse仅仅提出应避免高浓度的BZK，同时其它的相关文献也报道了BZK和naloxone的使用，因此Wyse不足以构成teach away。而Newman法官则认为Wyse不仅属于典型的teach away, 同时使本领域的技术人员没有合理的成功预期。

关于objective indicia 客观证据，包括unexpected results, alleged copying, industrial skepticism, long-felt need, others’ failure等等, 多数派法官逐项分析，基本同意地区法院的判断，认为不成立或不足以抵消显而易见的结论。而Newman法官则认为每一项都支持专利没有显而易见。

总而言之，根据同样的证据，多数派法官认为尽管这是一个接近的判决（close case），证据不足以推翻地区法院的无效判决，因此判即使在clear and convicing evidence的严格法律标准下专利也应当无效，换句话说相关的制剂缺乏创造性，算不上一个发明。而Newman法官却认为这是个了不起的创新。所以显而易见的判断往往各有各的理，结论并不是那么显而易见的。

作者简介：王华律师(Howard Wang)拥有十五年的美国律师执业经验，现在Windels Marx律所任特别顾问律师

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