浅论欧美晶型专利创造性标准

美国专利法对于药物晶型专利的创造性判断与我国的“预料不到的技术效果”标准明显不同，美国专利法更强调特定晶型的获得是否具有显而易见，需要评估现有技术是否为本领域技术人员提供了一条能够合理预期成功的、明确的路径，而非仅仅是一种尝试的动机。具体而言，若目标晶型的获得需要在众多不可预测的变量中进行大量、盲目的试错，则通常认为缺乏成功的合理预期，特定晶型的获得非显而易见（如Grunenthal案、Cephalon案）；反之，若该晶型能够通过现有技术中披露的方法容易地获得，则将被认定为显而易见（如Salix案）。以下为上述案例的介绍。

Grunenthal Gmbhv. Alkem Laboratories Limited, 919 F.3d 1333 (Fed. Cir. 2019)

美国联邦巡回上诉法院认为，在提交本专利时，盐酸他喷他多的A晶型是未知的，B晶型是当时现有技术中已知的盐酸他喷他多的唯一晶体结构。虽然重结晶可以确定化合物中是否出现多晶型，但现有技术只给出“一般性指导”，没有提供关于哪些温度、浓度、搅拌或 pH 值水平可能导致特定化合物的多晶型的指示，本领域技术人员不知道，也没有理由知道，进行多晶型筛选所涉及的多个条件（不同溶剂、变化温度、搅拌速率或其他变量）将如何影响盐酸他喷他多的重结晶。并且，根据现有技术的方法合成盐酸他喷他多仅产生B晶型，本领域技术人员不会合理预期对B晶型进行的任何多晶型筛选必然会得到盐酸他喷他多的“稳定形式”（即A晶型）。

Cephalon, Inc.v. Watson Laboratories, Inc., 939 F. Supp. 2d 456 (D. Del. 2013)

地区法院认为，多晶型现象本质上是不可预测的，关于阿莫达非尼本身，本领域的研究人员无法预测它是否会表现出多晶型现象，或者什么重结晶条件会产生特定的晶体形式或溶剂化物。现有技术没有提供任何依据让本领域技术人员知道阿莫达非尼是否会结晶成多晶型形式或这些形式的结构是什么，这是由于阿莫达非尼的独特性质和多晶型现象的不可预测性。事实上，在本专利之前，没有形式I阿莫达非尼的披露，也没有任何迹象表明形式I阿莫达非尼是稳定的形式，现有技术也没有提供任何关于什么热条件可能导致形式I的指示。

并且，本领域普通技术人员使用常规技术和方法获得形式I阿莫达非尼没有合理预期成功。即使假设存在获得阿莫达非尼“稳定”形式的动机，本领域技术人员也会预期诉诸试错实验，使用大量条件，来尝试制造这种形式。结晶条件的数量如此之多，以至于即使可以预测“稳定”的晶体形式，本领域普通技术人员也不会有一个明确的、有限的、合理可预测的实验或变量集合，而必须依赖试错实验。这种不可预测的试错实验也未能使形式I变得显而易见，因为所需的测试不仅仅是简单的常规。

Salix Pharmaceuticals, Ltd.v. Norwich Pharmaceuticals Inc., 22-2153 (Fed. Cir. 2024)

美国联邦巡回上诉法院认为，本专利的多晶型β是一种常见产生的多晶型并且是利福昔明稳定的形式，可以从现有技术公开的结晶条件中容易地生产出来。现有技术与本专利之间的差异实际上不过是进行常规表征以鉴定已知方法产生的多晶型形式，而使用常规、传统的方法和技能来表征 Cannata 的结晶产物以寻找潜在的多晶型存在合理成功预期，本领域技术人员有能力获得并表征利福昔明的β晶型。

欧洲专利局的审查标准与我国较为接近，核心在于：该晶型是否能够带来意想不到的技术效果。如果仅仅发现或表征一种新的晶体形式，没有带来意想不到的技术效果，则不具备创造性（T 777/08、T 41/17）。意想不到的技术效果应体现为一种超越预期的“有益性质平衡”（T 1354/23），单一性质上表现优，而在其他方面中等不属于意想不到的技术效果（T 1994/22）。以下为上述案例的介绍。

T 777/08

委员会认为，药物开发领域的普通技术人员会意识到多态性实例在制药行业感兴趣的分子中很常见，并且知道在药物开发过程早期进行多态性筛选是可取的。此外，他还会熟悉常规的筛选方法。因此，在没有任何技术偏见和任何意外性质的情况下，仅仅提供已知药物活性化合物的结晶形式不能被视为涉及创造性步骤。当以药物活性化合物的无定形形式作为接近的现有技术时，本领域技术人员会明确预期其结晶形式将提供解决获得具有改进过滤性和干燥特性产品的问题的方案。从一组同等合适的候选物中任意选择特定的多晶型物不能被视为涉及创造性步骤。

T 41/17

委员会认为，本领域技术人员会对可能存在的索拉非尼对甲苯磺酸盐的不同多晶型物进行筛选，以分离和识别其热力学稳定的形式。通过这样做，他将会得到索拉非尼对甲苯磺酸盐的多晶型I，这是热力学稳定的形式，并且因此预期在机械应力下不会转化为其他形式。由于索拉非尼对甲苯磺酸盐多晶型 I 不转化为其他形式的性质是凭借其作为热力学稳定形式而被预期的，它并不代表 T 777/08 决定中提到的意想不到的性质。

T 1994/22

委员会认为，晶型II表现出佳的稳定性，但仅在工业可加工性、残留溶剂含量和残留杂质数量方面处于中等水平。委员会认为发现一种在一种性质上优但在其他几种性质上仅为中等水平的多晶型物并没有什么意想不到之处。如果这是意想不到的并因此导致承认创造性步骤，那么识别出一种新多晶型物的申请人或所有人只需进行足够长时间的测试，以找到该识别出的多晶型物表现佳的一个单一性质。这可能导致世界上几乎任何多晶型物都变得具有创造性的情况，这将使 EPC 第56条失去意义。因此，选择晶型II是从接近现有技术所涵盖的大量替代方案中进行的任意选择。这种没有产生任何意想不到的性质平衡的任意选择，不能对创造性步骤有所贡献。

T 1354/23

委员会认为，晶型B具有有益性质组合，即改善的吸湿性、高热力学稳定性和高多晶型稳定性，尽管本领域技术人员本可以进行多晶型筛选，但现有技术中没有任何内容促使本领域技术人员为了预期解决上述客观技术问题而采取特定路径。本领域技术人员没有理由假定热力学稳定的形式同时也会具有多晶型稳定性，并且此外还显示出改善的吸湿性。即使热力学稳定性的效果被认为是显而易见的，同样的结论并不适用于有益的组合，因为现有技术中没有教导表明较低吸湿性的效果可以与热力学稳定的形式一起获得。

来源：药物IP观澜 免责声明：版权归原创所有仅供学习参考之用，禁止用于商业用途，部分文章推送时未能及时与原作者取得联系，若来源标错误侵犯到您的权益烦请告知我们将立即删除。