缺乏合理成功预期药品制剂专利非显而易见

今天介绍美国联邦巡回上诉法院2022年7月7日Tris Pharma v. Actavis Labs专利案的判决，上诉法院维持联邦特拉华地区法院的专利没有因显而易见而无效的判决。此上诉案的争议在于在多项已知相关制剂产品的情况下同时满足权利要求的多项药代动力学性质的水相缓释悬浮制剂是否有合理的成功预期。

此案涉及原告的三项活性成分为methylphenidate （MPH）的水相缓释悬浮制剂专利，代表性的权利要求为:

1. A methylphenidate aqueous extended release oral suspension comprising (1) an immediate release methylphenidate component, (2) a sustained release methylphenidate component, and (3) water, said suspension having a pH of about 3.5 to about 5,

wherein said suspension provides a single mean average plasma concentration peak and a therapeutically effective plasma profile for about 12 hours for methylphenidate, and wherein the suspension has a pharmacokinetic profile in which the single mean plasma concentration peak for methylphenidate has an area under the curve (AUC)0∞ of about 114 to about 180 ng-hr/mL, Cmax of about 11 to about 17 ng/mL, Tmax of about 4 to about 5.25 hours, and T1/2 of about 5 to about 7 hours following a single oral administration of said suspension at a dose equivalent to 60 mg racemic methylphenidate HCl in adults.

9. A method for treating a patient having a condition susceptible to treatment with methylphenidate, the method comprising administering to the patient the suspension according to claim 1, wherein said suspension provides a therapeutically effective amount of methylphenidate within 45 minutes after administering of said suspension and a single average plasma concentration peak.

10. The method according to claim 9, wherein the suspension which has a pH from about 4 to about 4.5.

简单而言，权利要求的制剂须同时满足多项要求：1. 属于水相液体悬浮制剂，2. 包含立即释放和缓释两部分组成，但只有单一血浆浓度峰同时保持有效血浆浓度超12小时，3. 有最高峰值在4-5.25小时之间等具体药代动力学特征或者在45分钟内快速生效。

作为已知文献，活性成分为MPH的产品有Concerta®, Daytrana®, Focalin XR®, metadate CD®, and Ritalin LA®等，同时还有美国专利申请公开No. 2010/0260844 (Scicinski)和若干科学论文，但是没有一项文献披露了权利要求的所有要素。

在最初的地区法院诉讼中，2017年Sleet法官判已知文献的组合致相关专利因显而易见而无效。原告上诉后，2018年上诉法院撤销了判决，并退回地区法院进一步审理已知文献的组合是否使相关领域的科研人员有合理的成功预期的问题。2020年Connolly法官（Sleet法官已退休）进一步审理后认为没有足够的证据显示合理的成功预期，改判专利没有无效。被告上诉。上诉法院维持地区法院的判决。

上诉法院审查了地区法院考察的证据，同意地区法院的判断，已知的MPH产品和文献要么缺少某些元素（如属于固体制剂）要么只是泛泛而谈，没有足够的证据显示相关领域的一般科研人员对通过水相悬浮制剂同时实现快速生效而又保持缓释长效，还要限制在特定时间段的单一血浆浓度峰有合理的成功预期。

在美国专利的创造性分析中，显而易见需要满足两方面，不仅要有动机组合已知文献，还要有合理的成功预期，很多时候前者是诉讼争议的重点，但近年来上诉法院对后者的关注有所提高，要证明合理的成功预期并不一定很容易，本案就是这样一个例子。

作者简介：王华律师(Howard Wang)拥有十五年的美国律师执业经验

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